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腫瘤惡液質(zhì)是癌癥晚期患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，表現(xiàn)為極度消瘦、食欲減退、骨骼肌萎縮和脂肪降解，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期。在癌癥治療的過(guò)程中，腫瘤惡液質(zhì)也一直是困擾患者和醫(yī)生的難題。在癌癥治療領(lǐng)域，深入揭示腫瘤惡液質(zhì)發(fā)病機(jī)制并識(shí)別關(guān)鍵因子，對(duì)于開發(fā)有效的干預(yù)手段至關(guān)重要。通過(guò)針對(duì)性的干預(yù)措施，不僅可以顯著改善患者的生活質(zhì)量，還能增強(qiáng)患者對(duì)癌癥治療的耐受能力。但腫瘤惡液質(zhì)具體發(fā)病機(jī)制尚未完全揭示，目前也無(wú)有效治療手段，成為困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題。然而，這一難題最近在中國(guó)科學(xué)家的探索研究下，未來(lái)將有望得到解決和攻克。

2月27日，肖瑞平及其團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism上發(fā)表了題為 “MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia”的重要研究成果，為癌癥惡液質(zhì)的治療提供了新的見解。

研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)惡液質(zhì)患者及小鼠模型的皮下白色脂肪組織進(jìn)行分析。結(jié)果表明，荷瘤小鼠的脂肪組織內(nèi)，具有炎性及纖維化特征的纖維 - 炎性祖細(xì)胞（FIP）數(shù)量顯著增多，而具備分化為成熟脂肪細(xì)胞能力的前體脂肪細(xì)胞（PA）占比則呈現(xiàn)出減少的趨勢(shì)。而在運(yùn)動(dòng)后的小鼠中，F(xiàn)IP 數(shù)量無(wú)明顯變化，PA 的數(shù)量增加。這表明，與運(yùn)動(dòng)后的健康減脂不同，腫瘤惡液質(zhì)導(dǎo)致的脂肪丟失是病理性、不可逆的，且常伴有脂肪組織的炎癥和纖維化。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌的巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）與脂肪干細(xì)胞上的非典型趨化因子受體3（ACKR3）相互作用，激活了脂肪干細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促使炎癥因子分泌增加。推動(dòng)脂肪干細(xì)胞向炎性及纖維化方向發(fā)展，削弱了其分化為脂肪前體細(xì)胞的能力，從而導(dǎo)致脂肪生成能力下降，最終引起脂肪組織的不可逆損失。

在肺癌、胃癌及結(jié)直腸癌患者中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血液中 MIF 的濃度與體重下降程度呈高度相關(guān)性。此外，在伴有惡液質(zhì)的肺癌患者脂肪組織中，ACKR3 的表達(dá)水平顯著提高，并且與脂肪組織的纖維化和炎癥程度呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了 MIF-ACKR3 信號(hào)通路在腫瘤惡液質(zhì)中的關(guān)鍵作用。

該研究團(tuán)隊(duì)在本項(xiàng)研究中首次揭示了MIF-ACKR3信號(hào)通路在腫瘤惡液質(zhì)發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用，為癌癥晚期患者常常會(huì)出現(xiàn)極度消瘦的情況找到了潛在的原因，這也很好地解釋了為什么病人即使補(bǔ)充再多的營(yíng)養(yǎng)也難以恢復(fù)體重，最終導(dǎo)致身體機(jī)能和抵抗力下降的結(jié)果。研究團(tuán)隊(duì)還表示，通過(guò)基因敲除或藥物抑制這一信號(hào)通路，可緩解脂肪組織的萎縮、纖維化及其他惡液質(zhì)相關(guān)癥狀。

這一突破性發(fā)現(xiàn)不僅為腫瘤惡液質(zhì)的治療提供了新的分子靶點(diǎn)，還為相關(guān)藥物的研發(fā)開辟了新的方向。未來(lái)，基于這一機(jī)制的藥物有望顯著提高腫瘤惡液質(zhì)的治療效果，幫助患者減輕脂肪流失，改善能量?jī)?chǔ)備，增強(qiáng)其對(duì)化療、放療等治療的耐受性，改善生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期，這也標(biāo)志著腫瘤惡液質(zhì)治療將從“治標(biāo)”邁入“治本”的新紀(jì)元。