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藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)擬核減已上市藥品生產(chǎn)場地的，應(yīng)當(dāng)完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項變更后，在國家藥品監(jiān)督管理局“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”提交核減藥品批準(zhǔn)證明文件生產(chǎn)企業(yè)地址的備案申請，省局簽收后5日內(nèi)審查辦結(jié)。

02已上市化學(xué)藥品申報補充申請，注冊批批量如何要求?

已上市化學(xué)藥品申報補充申請(如增加規(guī)格、變更處方、變更生產(chǎn)工藝等)，注冊批批量應(yīng)參照《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求(試行)》執(zhí)行。

03將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精，是否可以按照變更矯味劑的種類，歸屬于中等變更？

矯味劑在制劑中的用量極小，其變更引發(fā)的風(fēng)險較小，故變更指導(dǎo)原則將矯味劑的變更歸屬于微小變更或中等變更。普通口服制劑中蔗糖的用量一般比較大，蔗糖除可能有矯味劑的作用外還可能有填充劑、粘合劑等作用，因此不應(yīng)將蔗糖按照矯味劑管理，將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精屬于變更輔料的種類，應(yīng)為重大變更。

04輔料用量進行了多次微小或中等變更，如何計算變更比例？如何判斷變更分類？

為防止誤差傳遞，各輔料用量的變化應(yīng)以原批準(zhǔn)的處方（如關(guān)鍵臨床試驗批、BE批）作為比較目標(biāo)，而不是以微小變更或中等變更后的處方作為比較目標(biāo)。

05藥學(xué)補充申請的技術(shù)資料如何準(zhǔn)備？按照ICH M3格式準(zhǔn)備嗎？還需提供ICH M2資料嗎？藥學(xué)變更對比表資料放在M1的說明函中嗎？

《已上市化學(xué)藥品變更事項及申報資料要求》未對藥學(xué)研究資料撰寫的格式、目錄及項目編號做統(tǒng)一要求。另，變更內(nèi)容的情形復(fù)雜多樣，所開展相應(yīng)變更研究內(nèi)容可能各不相同。

目前提交補充申請的藥學(xué)研究資料的格式主要存在以下幾種格式：①ICH M4或者②參考《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2017年第140號）或藥審中心發(fā)布的《常見變更事項的主要研究信息匯總模板》的思路及模塊撰寫藥學(xué)研究資料。藥學(xué)變更的對比表建議以變更主要研究信息匯總表的形式作為單獨的一部分，放在5.藥學(xué)研究資料項下。

06在申請重大變更時，如何獲得過渡期？

根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二十五條規(guī)定，持有人應(yīng)在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準(zhǔn)后的實施時間，實施時間原則上不得超過自變更獲批之日起6個月，涉及藥品安全性變更的事項除外。如持有人所申請變更事項需要過渡期，持有人應(yīng)在申報資料證明性文件中進行特別說明，包括申請過渡期時間以及是否涉及藥品安全性變更等。并在申請表“其他特別申明事項”中注明申請過渡期的時間。

07藥品注冊證書或批準(zhǔn)通知書中明確要求補充研究后按照補充申請申報的，申請人經(jīng)評估認(rèn)為風(fēng)險比較小，可以完成研究后備案嗎？

藥品注冊證書或批準(zhǔn)通知書中明確要求補充研究后按照補充申請申報的，申請人應(yīng)按照藥品注冊證書或批準(zhǔn)通知書的要求，申報補充申請。

08一個重大變更事項，經(jīng)過研究，對產(chǎn)品質(zhì)量未產(chǎn)生影響，是否可以直接降級為中等變更？

不能由持有人直接降級，技術(shù)指導(dǎo)原則中變更分類的界定是依據(jù)變更對產(chǎn)品產(chǎn)生影響的可能性來區(qū)分的，還需要關(guān)注體外研究與體內(nèi)的相關(guān)性評估。如輔料種類的變更，雖然可能不影響產(chǎn)品的體外溶出，但因為體內(nèi)外相關(guān)性風(fēng)險未知，體外不一定能代表體內(nèi)，通常還需要開展生物等效性研究。

注：在《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（2021年第15號）》中規(guī)定“一般來說，輔料種類的變更屬于重大變更，著色劑、矯味劑的變更除外”。對于輔料種類的重大變更，是需要開展生物等效性研究的，不能自行評估并降低變更等級及研究要求。

09前置服務(wù)完成后正式提交補充申請時，全套光盤應(yīng)如何準(zhǔn)備？

持有人通過“申請人之窗”前置服務(wù)模塊收到立卷審查通過的結(jié)論后，可以向藥審中心正式提出補充申請，正式申報資料應(yīng)與前置服務(wù)最終版資料保持一致，即最終版資料校驗和值（SM3值）應(yīng)相同。

10前置服務(wù)申請時僅完成1個月穩(wěn)定性研究，后續(xù)穩(wěn)定性研究資料如何補充？

持有人在前置服務(wù)申請接收之日起55個工作日內(nèi)完成變更指導(dǎo)原則要求的穩(wěn)定性研究，并將包含穩(wěn)定性研究資料的全套資料以光盤形式提交省局審評中心。

11如何提交前置服務(wù)申請及資料？

持有人完成上市后變更研究工作后，可在申請人之窗前置服務(wù)模塊提出前置服務(wù)申請,同時以光盤形式向江蘇省藥品監(jiān)督管理局審評中心藥品審評科（藥品補充申請審評科）提交研究資料，光盤一式兩份（郵寄地址：江蘇省南京市中山東路448號普華大廈1001室），首次提交變更研究資料可暫不提交完整的穩(wěn)定性研究資料，持有人申請前置服務(wù)與穩(wěn)定性研究可平行開展。

12前置服務(wù)與補充申請是什么關(guān)系？

前置服務(wù)是江蘇省藥監(jiān)局作為試點省局按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于印發(fā)優(yōu)化藥品補充申請審評審批程序改革試點工作方案的通知》（國藥監(jiān)藥注〔2024〕10號）要求，為擬申報藥品重大變更補充申請的企業(yè)提供的前置指導(dǎo)、前置核查、前置檢驗和前置立卷服務(wù)。

試點前置服務(wù)范圍內(nèi)的補充申請，申請人可以依據(jù)《江蘇省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展藥品補充申請試點前置服務(wù)的通告》（2024年第32號）首先提出前置服務(wù)申請，待前置服務(wù)完成后再向國家藥監(jiān)局藥品審評中心申報補充申請，也可以按原申報程序和時限直接申報補充申請。最終均由國家藥監(jiān)局藥品審評中心進行補充申請的審評。

13藥品補充申請試點前置服務(wù)針對哪些企業(yè)和品種？

前置服務(wù)范圍為化學(xué)藥品（包括原料藥）上市后藥學(xué)重大變更（藥學(xué)重大變更需開展臨床研究的，變更原料藥、輔料、藥包材供應(yīng)商且變更后產(chǎn)品登記狀態(tài)為“I”的，以及一致性評價申請不屬于試點前置服務(wù)范圍）。